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研究与进展

胰腺细胞的再生及糖尿病治疗策略

 

胰腺是一个重要的、兼有内分泌和外分泌功能的器官

胰腺是一个重要的、兼有内分泌和外分泌功能的器官。胰腺可分为胰头、胰体和胰尾。成人的胰腺包括位于胰岛分泌激素的内分泌组织、分泌消化酶的外分泌泡状腺组织,以及输送消化酶的胰腺导管组织。其外分泌部负责释放各种消化酶和盐类,两者经由导管系统输送至肠道,共同参与消化。胰腺小叶内有两种类型的细胞,外分泌细胞称为腺泡,内分泌细胞簇称为胰岛朗格汉斯细胞。这两种细胞类型从胰芽的内胚层上皮细胞个体发育过程中发展而来。

 

胰腺内分泌组织有成千上万的胰岛集合而成胰岛散布在腺泡中

 

胰腺内分泌组织有成千上万的胰岛集合而成。胰岛散布在腺泡中,仅占整个胰腺体积的1%~2%。胰岛呈不规则的束状且由细胞团和毛细血管包裹。人体胰腺中包含了约100万个胰岛,它们是由几十到几千个细胞组成的体积不等的小球型细胞簇。胰岛分散在胰腺各处,以尾部最为常见,它们直接向血管中分泌激素。 胰岛中至少包含5种类型的内分泌细胞。

 

α 细胞占人体胰岛细胞总数的20%~30%

 

1. α 细胞占人体胰岛细胞总数的20%~30%,它们包绕胰岛,位于胰岛的外周,其分泌的胰高血糖素有助于提高血糖水平。胰高血糖素的分泌受胃肠道激素、自主神经功能及旁分泌机制(如生长抑素释放等)的调节。

 

2. β 细胞占人体胰岛细胞总数的60%~75%,他们一般分布于胰岛的中心部位,其分泌的胰岛素和胰岛淀粉样多肽分别具有降低血糖水平及调节胰岛素释放的作用。胰岛 β 细胞的分泌受胰高血糖素、胃肠道激素、血糖水平和自主神经功能的调节。

 

3. δ 细胞占人体胰岛细胞总数的5%,它们是包绕胰岛,位于胰岛外周的神经分泌细胞。δ 细胞可以释放生长抑素,这是一种抑制胰岛素分泌的旁分泌抑制剂。

 

此外,胰岛内还存在几类所占比例较小的细胞,包括PP细胞和生长素释放肽细胞。PP细胞是种神经内分泌细胞,它占人体胰岛细胞总数的1%。PP细胞可以分泌胰多肽,这是一种抑制腺泡细胞分泌的旁分泌抑制剂。生长素释放肽细胞常在发育的胰腺中被发现。

 

实体上皮器官胰腺更新能力低,相对而言再生能力较差。但是胰腺具有很强的损伤诱导再生能力。胰腺干细胞和再生医学因为胰岛内分泌紊乱(如糖尿病)等而受到高度重视。

 

  • 胰腺 β 细胞的再生

 

基因标记研究证明了再生的β细胞源于局部胰腺切除术的母细胞。在妊娠期女性、部分胰腺切除术患者和肥胖人群中,β细胞可再生,β细胞再生的发现也支持了胰腺干细胞的概念。

 

1. 妊娠期:

实验证明,在人类妊娠期,无论是孕妇胰岛的体积还是胰岛β细胞的数量均有所增加。在啮齿类动物和人的妊娠期,β细胞数量的增加可能是由于催乳激素和胎盘催乳素的刺激引起的。多发性内分泌腺瘤蛋白是一种转录辅助激活因子,催乳素可以充分降低多发性内分泌腺瘤蛋白的表达并刺激小鼠胰岛细胞数量增加。

 

2. 肥胖患者:

肥胖患者为由于对胰岛素产生了抵抗作用,β细胞数量增加。可通过检测胰岛素分泌细胞表达Ki-67确认胰岛细胞的再生。

 

3. 部分胰岛切除:

胰腺的损伤可引起胰岛再生,恢复部分胰岛。

 

研究表明,胰腺导管结扎术或STZ导致胰腺损伤后已存在的β细胞不能增殖,胰导管细胞、腺泡细胞或胰岛干细胞能再生出新的β细胞。

 

 

  • 胰腺的再生治疗— —治疗1型糖尿病和某些类型2型糖尿病的战略

 

治疗1型糖尿病和某些类型的2型糖尿病的战略可以概括为“3个R”,即更换(移植捐赠的胰岛细胞或由来自胚胎干细胞的干细胞或iPSC分化的胰岛细胞)、再生(功能性β细胞和/或直接诱导内源性干细胞或β细胞分化的复制)和重新编程(β细胞从α细胞或胰腺外分泌细胞重新编程而来)。

 

胰腺的再生治疗

 

  1. 更换:

    Shapira等采用了一种温和的胰岛分解方法,按每千克受体体重400个胰岛的剂量制备好悬液,通过门静脉移植到患者肝脏,后用无糖皮质激素的免疫抑制,大大增强了供体细胞的存活率。距离最后1次注射6个月后,61%的移植者无胰岛素依赖性,1年后58%的移植者无胰岛素依赖性,移植了2次和3次胰岛的患者对血糖的控制有更好的改善。这就是所谓埃德蒙顿方案。这个方法最主要的缺点是缺少供体胰岛细胞的来源,这个问题有望通过能增加移植效率和寻找新的胰岛来源得到部分解决。

     

    异体或异种的胰岛可通过在移植前将其包裹装入微囊体或灌注的血管设备中而受到免疫保护。将包有异体胰岛的藻酸盐微囊体注入自发型1型糖尿病患者体内。这个系统的临床实验是在一名38岁的患1型糖尿病30年的患者体内进行的。该患者已发生外周神经病变,脚部溃疡及终末期肾衰竭,需要进行肾移植。这名患者接受的初次剂量是每千克体重包裹10000个胰岛在藻酸盐微囊体中,并通过一个2cm的腹部切口将其送入腹腔,这些胰岛来自于经胶原酶消化并梯度分离纯化的供体。6个月后他接受了又一次移植,移植胰岛剂量为每千克体重5000个胰岛。初次移植9个月后,中断外源性胰岛素,外周神经病变减轻,足部溃疡愈合,新陈代谢指数也明显改善。然而,对于胰岛素原水平的测量显示总剂量为每千克体重15000个胰岛是次临界点水平,很难维持其不依赖胰岛素状态。尽管全球科学家的不断努力,β细胞功能尚不能从胚胎干细胞或IPSC分化而获得恢复,因此对1型糖尿病患者来说,胰岛移植可能成为一种理想的治疗手段。
     

  2. 再生:

    胰岛再生包括β细胞的精确自我复制和由内源性干/祖细胞的诱导分化而来的胰岛素分泌细胞以弥补失去的β细胞功能。肠降血糖素激素GLP-1和其受体激动剂能刺激β细胞增殖和减少凋亡。

     

  3. 重新编程:

    β细胞去分化和转分化成α细胞最近被认为是2型糖尿病的主要发病机制。因此将α细胞重新编程为β细胞可能是一个有吸引力的策略。


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